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一文读懂免疫组化,了解肠癌术后的治疗与预后(图)

发布时间:2022-09-30 15:24:00    来源:    点击:

患了肠癌的朋友,术前或术后病理报告中,常出现免疫组化的字眼,并且,经常看到PMS2、MLH1、MSH2、MSH6等英文缩写,在它们后面的括号中经常还有加减号:“(+)、(-)”,这些到底是什么意思,自己很难看懂。

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这些是临床很重要的肠癌病理检查内容之一,它有助于医生预判肠癌患者的预后与指导正确用药选择。

什么是结直肠癌的免疫组化检查?

结直肠癌的免疫组化检查,是应用抗原与抗体特异性结合的免疫学原理,通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色,来确定结直肠组织细胞内抗原(多肽和蛋白质),对其进行定位、定性及相对定量的研究的方法。

“(+)”就是指免疫组化中染色为阳性,即有基因突变,反之,“(-)”就是指染色为阴性,没有基因突变。但需要注意的是,不同基因的“(+)”、“(-)”在鉴别诊断当中有不同的临床意义,并不能说“(+)”就是好,“(-)”就是不好。

但需要注意的是,不同基因的“(+)”、“(-)”在鉴别诊断当中有不同的临床意义,并不能说“(+)”就是好,“(-)”就是不好。

免疫组化检查在结直肠癌患者检查中的作用

一是对结直肠癌是原发还是继发能够进行诊断与鉴别诊断;

二是通过免疫组化检查,还能发现继发性结直肠癌的原发部位来源。

三是免疫组化检查,可对结直肠癌进行进一步的病理分型与肠癌的组织学分类。

四是能发现微小病灶,有助于临床治疗方案的正确选择提供保证。

结直肠癌的免疫组化检查有以下内容:

1、结直肠癌最常进行检查的免疫组化检查项目有:PMS2、MLH1、MSH2、MSH6。

临床上,接近85%的结直肠癌病例,是由环境因素影响的结果,其中又有15%的结直肠癌患者是由于错配修复基因(MMR)突变导致微卫星不稳定(MSI)所致。而PMS2、MLH1、MSH2、MSH6这四种蛋白,则是MMR基因编码的四种主要蛋白。因此,它们的检查结果已表明患者是否为MSI。

如果四种蛋白均表达阳性,则为微卫星稳定(MSS);只有一种蛋白未表达,则为微卫星低度不稳定(MSI-L);至少两种蛋白未表达,则为微卫星高度不稳定(MSI-H)。具体详细表达缺失意义如下图。

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微卫星稳定状态能判断患者预后。通常MSI-H结直肠癌患者预后相对较好,MSS患者次之,MSI-L患者相对较差。另外,微卫星稳定状态也能指导患者术后的辅助治疗。比如低度微卫星不稳定(MSI-L)者对5-FU类药物敏感性好、化疗有效。MSI-H患者对氟尿嘧啶为基础的辅助化疗无效,但它对PD-1单抗治疗较敏感。由此以来,通过肠癌免疫组化检查的结果分析,就能让医生选择正确的治疗方案,避免误诊误治的风险。

还有在微卫星不稳定结直肠癌患者中,有约1/5的患者表现为Lynch综合征。因此,这些肠癌患者可发生Lynch相关肿瘤,比如子宫内膜癌、卵巢癌、泌尿系肿瘤、胃癌和小肠癌等。因此,对有Lynch综合征的肠癌患者,在治疗肠癌的同时,也不能忘记发生Lynch相关肿瘤的风险因素,以避免漏诊漏治的风险。

2、Ki67,CK、CK7、CK20、CDX-2:CDX2等,也是结直肠癌患者,有可能检查免疫组化项目指标。

其中Ki67是一种核蛋白,与细胞增殖有关,其值大小反映了肿瘤细胞的增殖速度。数值越高,说明细胞增生越活跃,肿瘤生长越快,组织分化越差,患者预后越差。

CK、CK7、CK20、CDX-2:细胞角蛋白(CK)是传统的上皮细胞的标志物,CK7常表达于导管及腺上皮,CK20见于胃肠道上皮、尿路上皮及Merkel细胞。CDX2在胃肠道肿瘤患者中,有较高的特异性表达,在超过80%结直肠癌组织标本中可以发现,其中回盲部阳性率最高,随后由结肠近端向远端结直肠扩展表达率逐渐下降。

因此,CK7、CK20与CDX2等免疫检查项目,常用来鉴别乳腺癌、卵巢癌、肺癌与结直肠癌的原发癌来源情况。其中CDX2能提高鉴别原发性肠癌患者的诊断准确性。

不同的医院做的免疫组化,其内容并不完全一样,有些详细些,有些简单些,主要的几项免疫组化检查的意义如下:

1.CEA是大肠癌分泌的一组酸性糖蛋白,广泛存在于各种上皮性肿瘤(尤其是腺癌)。一般认为,大肠癌分化程度越低,CEA阳性表达率越高。                 

2.p53基因是重要的肿瘤抑制基因, 参与细胞周期的调控, 对细胞的分裂和增殖起负调控作用,突变以后缺乏对细胞增殖的负调控作用, 可促进细胞转化和增生, 导致肿瘤的发生。因此, 突变型p53是致癌基因。由于野生型P53蛋白产物半衰期短, 含量低, 免疫组化法无法检出,临床上仅可检出存积而稳定的突变型P53蛋白。

3.Ki-67是表示肿瘤细胞的分化程度的指标,表示肿瘤增殖数值。Ki67比例高的肿瘤往往对化疗敏感,化疗效果好。

4.nm23基因是目前最引人注目的肿瘤转移抑制基因之一。

其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。

但其在胃肠道恶性肿瘤中的作用尚有争论,有研究表明,其在生存期≥3年患者的阳性表达率明显高于生存期<3年者。

提示nm23在大肠癌的侵袭转移过程中是一个保护性因素。

nm23的阳性表达者预后较好。

5.MRP即多药耐药相关蛋白,在人类正常组织及肿瘤中广泛存在, 是引起多药耐药的因素之一。其主要参与细胞内外多种复合物的转运。MRP也在大肠癌中表达,MRP引起的耐药机制是一个独立机制。

6.EGFR,即抗表皮生长因子,是一种细胞膜表面的糖蛋白受体,具有酪氨酸激酶活性,是原癌基因C.erb.1(HER.1)的表达产物。但是EGFR免疫组化表达与EGFR基因突变无关,与针对EGFR的ADC药物的疗效相关。

7.HER-2,原癌基因,HER-2 (3+)及 HER-2 (2+)时应进一步 FISH 检测分析 HER-2基因状态。

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2. 结直肠癌 HER2 免疫组化染色结果判读标准

8.P-gp,为多药耐药(MDR)基因编码P-糖蛋白(P-170),蛋白位于细胞膜上,有药物泵作用,将进入细胞的药物泵出细胞外而使细胞产生耐药,阳性率越高对下列药物耐药性越强:阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。

9.NSE,神经内分泌肿瘤标记,神经原特异性烯醇化酶,神经内分泌肿瘤阳性表达。阳性表示肠癌组织中含有神经内分泌成份。

10.P16,被认为是比p53更重要的一种新型抗癌基因。检测p16基因有无改变对判断患者肿瘤的易感性以及预测肿瘤的预后,具有十分重要的临床意义。阳性表达者预后差。

11.TOPOⅡ,拓扑异构酶Ⅱ,多药耐药相关基因表达产物,阳性率越高对VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26等药物越有效。

12.Villin,绒毛蛋白,刷状缘的上皮细胞表达,通常肠癌表达阳性。

13.CD34,分化簇34,间叶组织来源标记,血管内皮细胞表达用于血管源性肿瘤的诊断。

14.CD31,分化簇31,血管内皮表达。CD31是血管内皮分化的标志,强阳性提示肿瘤细胞具有血管内皮分化。

15.CK7,细胞角蛋白7,上皮来源标记,通常在腺癌中表达,腺上皮和移行上皮细胞表达,非上皮来源细胞无表达。胃肠道的腺癌呈阴性。

16.CK20,细胞角蛋白20,胃肠上皮移行上皮Merkel细胞来源标记,用于胃肠道腺癌。肠癌常呈阳性

17.CK19,细胞角蛋白19,上皮性肿瘤标记,单层上皮和间皮标记,常用于腺癌诊断。肠癌的表达率大于95%

18.CDX-2CDX2是一种肠特异性的核转录因子,是肠上皮形成和分化的关键调节蛋白。在消化道肿瘤中主要表达在小肠及结直肠,作为肿瘤原发部位的鉴别指标。CDX2表达的下降或缺失与结直肠癌的临床分子病理学特征明显相关。微卫星不稳定结直肠癌中CDX2表达下调且常与PMS2缺失相伴,CpG岛甲基化、肿瘤组织低分化、BRAF V600E突变也与CDX2低表达相关。2016年新英格兰杂志的文章指出CDX2在II和III期结直肠癌中有明确的预后价值,表达阳性患者的5年生存率远高于CDX2阴性患者(6.9%vs93.1%),并且II期CDX2缺失结直肠癌术后患者接受辅助化疗会带来5年无病生存期的提高。

 


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